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刘天罡课题组挖掘新萜类化合物的代谢平台再传捷报
来源:武汉大学药学院    时间:2018-11-6    编辑:admin    点击:419

嵌合萜环化酶D分支及其催化核心骨架形成的分子机理又获新突破


近日,《德国应用化学》Angewandte Chemie International Edition)发表了我校药学院邓子新院士团队刘天罡教授课题组与德国波恩大学嵌合萜环化酶及其催化形成重要二萜化合物方面的新发现,填补了嵌合萜环化酶D分支并催化二萜化合物(dolastane)核心骨架形成机理的两项空白论文以卞光凯、王璋倩及Jan Rinkel共同第一作者联合完成刘天罡和德国Jeroen S. Dickschat教授为共同通讯作者。

著名的抗肿瘤药物紫杉醇,治疗心血管疾病的银杏内酯、丹参酮等同属于二萜化合物,是广泛分布于细菌、真菌以及动植物中的一大类天然产物,其结构的多样性和生物活性的广泛性使它早已成为药学新功能发掘及其合成机理研究的焦点。刘天罡和Jeroen S. Dickschat教授带领团队分工合作,综合利用遗传学、组学和分子生物学技术,并借助前期搭建的酿酒酵母高产萜类化合物的平台,从植物内生真菌基因组中巧妙的挖掘出嵌合萜合酶CgDS,成功表征出两种萜类化合物已知骨架(dolastane的未知结构dolastadiene (1)araneosene (2)。联合研究组进而在原始真菌体内成功激活了该基因的表达,清晰确定了它的功能,随之又系统地阐明了CgDS催化这两种化合物生物合成的机理。据悉,这类dolastane骨架化合物及其衍生物具有抗癫痫、抗超级细菌、抗炎症等多种生物活性,但其化合物的起源与合成机理长期悬而未决。因此,这项研究完美地填补了嵌合萜合酶D分支及催化萜类化合物核心骨架dolastane生物合成机理的两项空白。同时,这项研究过程中依托了课题组精心建立的萜类化合物核心骨架高产创新平台,不仅会大大方便对该类化合物药物活性功能及其形成化学半合成衍生物的快速研发,还会大大减少研发和应用过程中对人力、物力和财力等方面的消耗,催生二萜化合物合成生物学快速创制新思路、新方法和新途径的诞生。

这项突破是刘天罡教授提出的基于代谢工程平台的萜类化合物挖掘新策略”思路以后的科学性和创造性实施,它是高效利用人工设计的代谢工程高产平台实现药物新产物高效挖掘和改造的成功应用。该课题组之前已连续系统性地在《Metabolic Engineering代谢工程、《Current Opinion in Biotechnology生物技术新观点、《Organic Letters有机快报)上连续发表了多篇有关萜类化合物研发体系建立和应用的工作。相信该创新策略的高效性、系统性和实用性会日渐突出,催生出更多新成果。

原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201809954

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