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Organic Letters封面文章报道洪葵组最新研究成果 “基因组挖掘揭示一个多产物二倍半萜生物合成基因簇”

来源:admin  浏览量:  更新时间:2021-03-12 14:59:36

2021年3月5日,美国化学会旗下期刊Organic Letters以封面文章在线发表了标题为“Genome Mining Reveals a Multiproduct Sesterterpenoid Biosynthetic Gene Cluster in Aspergillus ustus”的文章,报道了邓子新院士团队洪葵教授课题组在萜类生物合成沉默基因簇挖掘方面的最新研究成果。博士研究生郭晶晶为论文第一作者,洪葵教授为论文通讯作者。该研究得到国家重点研发计划(No.2018YFC0311000)和国家自然科学基金(No.81673331)资助。

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萜类化合物是天然产物化学结构最丰富的类群,已经发现12万多种,它们多具有良好的生物活性,是药物开发的宝库。二倍半萜是萜类中的稀有类群,只占不到1.5%,但该类化合物在结构、生物合成以及生理活性方面的特殊性使之成为研究热点。

真菌二倍半萜化合物由一类特殊的双功能萜类合成酶催化形成,这种合成酶具有萜类环化酶功能域和异戊烯基转移酶功能域,可以同时进行异戊烯基焦磷酸链的延长和环化。

课题组在前期研究中获得了海洋真菌094102,该菌株代谢产生大量的萜类化合物,其中蛇孢菌素二倍半萜表现出良好的抗肿瘤耐药活性,正在进行成药性评价。本研究发现在该真菌的基因组序列中还存在包括Au11189在内的其他多个双功能萜类合成基因(簇),暗示该菌株具有合成其他二倍半萜化合物的潜力。利用米曲霉Aspergillus oryzae NSAR1对基因Au11189及其上游细胞色素P450酶基因Au11188 进行异源表达,共分离鉴定9个化合物,全部为新颖的二倍半萜结构, 包括5个二倍半萜烯(aspergiltriene A, 1; aspergildiene A-D, 2-5) 和4个二倍半萜醇aspergilols A−D (6-9)。进一步对这些新化合物进行抗细菌、抗真菌、抗肿瘤等生物活性评价,发现化合物6和7对乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB231和肝癌细胞株HepG2均具有不同程度的细胞毒活性,为新药研究提供了新的先导物。

该研究不仅成功鉴定了一个新的多产物二倍半萜生物合成基因簇,扩充了双功能二倍半萜合成酶亚家族成员,发现了9个具有罕见构型的新颖二倍半萜化合物,且其中2个具有抗肿瘤活性,而且有力地支持了基因组挖掘在沉默生物合成基因簇和天然产物发现方面的重要性。

 

文章链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.0c03996