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孙宇辉教授课题组首次揭示Thiotetronate类抗生素的生物合成机制

来源:admin  浏览量:  更新时间:2015-10-23 10:50:50

108日,英国皇家化学学会(Royal Society of Chemistry, RSC)旗下期刊《Chemical Science》(IF9.2111TOP)在线发表了武汉大学药学院孙宇辉教授课题组近期在Thiotetronate类抗生素生物合成研究方面的重要进展(http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2015/sc/c5sc03059e#!divAbstract),首次报道了Thiotetronate抗生素中多个生物合成基因簇,推导了Thiotetronate类抗生素,特别是其核心结构——五元硫内酯环的生物合成机制。

Thiotetronate类抗生素对多种革兰氏阳性和阴性细菌都具有活性,它通过竞争性结合特异性失活细菌体内 II型脂肪酸合成酶系中的关键功能酶,从而抑制细菌生长。该类抗生素中的Thiolactomycin还对疟疾、弓形虫、锥形虫等,特别是对多重耐药性结核杆菌(MDRTB)和广谱耐药性结核杆菌(EDRTB)都具有良好的生物活性,因此常被用作抗疟疾、抗结核药物筛选的重要参照。然而,Thiotetronate类抗生素的生物合成机制却不甚清楚。

孙宇辉教授课题组与我院名誉教授、英国剑桥大学生物化学系Peter F. Leadlay教授合作,综合运用比较基因组学和分子遗传学等研究手段,首次证明了Thiotetronate类抗生素碳骨架由一可重复使用的聚酮合酶(PKS/非核糖体肽合成酶(NRPS)负责合成;同时,五元硫内酯环上硫原子的掺入利用了初级代谢中的半胱氨酸脱硫酶和硫化酶基因(位于基因组上距离碳骨架生物合成基因簇不相邻的区域)。这些基因的定位和功能解析为后续深入研究Thiotetronate类抗生素的生物合成机制及组合生物合成Thiotetronate类抗生素新衍生物奠定了坚实的基础。