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JACS发表瞿旭东教授课题组聚酮结构改造研究新进展

来源:admin  浏览量:  更新时间:2015-03-20 15:16:08

近日,我院瞿旭东教授课题组对聚酮碳骨架合成生物学改造的研究取得了重要进展,相关成果以“Uncovering the Formation and Selection of Benzylmalonyl-CoA from the Biosynthesis of Splenocin and Enterocin Reveals a Versatile Way to Introduce Amino Acids into Polyketide Carbon Scaffolds”为题在线发表在化学领域顶级刊物《美国化学会志》上Journal of the American Chemical Society, 2015, DOI: 10.1021/jacs.5b00728http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b00728)。

聚酮Polyketide天然产物是新药的重要源泉,其结构改造一直是研究的热点和难点。由于结构极其复杂、反应活性惰性,化学方法难以对其碳骨架进行选择性的修饰,而基于生物合成延伸单元(合成砌块)的改造,是当前唯一的高效方法。然而,该方法的改造范围一直被局限在简单烷基取代基,主要原因在于:作为合成砌块的延伸单元均来自脂肪酸,其侧链都为简单烷基、负责延伸单元上载的AT模块的选择性也局限于简单烷基。

针对该瓶颈,瞿旭东教授课题组通过对上千种已知聚酮化合物的逆生物合成分析,寻找到了一种含有全新延伸单元的聚酮天然产物Splenocin通过对其生物合成途径的解析,揭示了一条基于氨基裂解酶/连接酶/巴豆酰还原羧化酶的途径,其可以将苯丙氨酸转化成辅酶A承载的延伸单元Benzylmalonyl-CoA并依靠一个具有广泛选择性的AT模块,将该延伸单元的苄基侧链定点引入到碳骨架的C7位置上。该研究工作的重要意义在于:一是首次揭示了聚酮的辅酶A承载的延伸单元的一种新的来源——氨基酸,以及其高度灵活的生物合成方法;二是首次揭示了识别芳香型延伸单元的AT模块,突破了AT只能识别简单烷基延伸单元的限制。相对于脂肪酸,氨基酸具有丰富的官能团(如:巯基、氨基)以及芳香结构,将这些官能团定点引入聚酮碳骨架,不仅直接增加了结构的多样性,并且活泼官能团还可以作为半合成的抓手,结合化学半合成,获得更大的结构改造空间。这部分工作的发表,极大地丰富了聚酮碳骨架的改造手段,对聚酮药物开发起到积极的促进作用。

该工作是在国家自然科学基金优青项目和面上项目、教育部新世纪优秀人才计划等支持下,由瞿旭东教授指导其课题组的常晨晨(2012级硕士生,已毕业)和黄荣(2013级硕士生)为主完成的(共第一作者)。