近日，武汉大学药学院徐丹教授团队在生物医学权威期刊《Theranostics》发表了题为《EZH2-mediated H3K27me3 links microbial inosine loss to depression: a gut-brain epigenetic switch》的重要研究成果，并被选为当期主封面论文。该研究深入揭示了肠道微生物群失调通过"肌苷-EZH2"轴调控抑郁发生发展的新机制，并首次发现天然产物香豆酸（CA）可作为EZH2降解剂改善抑郁样行为，为抑郁症的防治提供了新思路。
Concept Note: On the left, ink-wash clusters labeled Lachnospiraceae, Oscillospiraceae, and Erysipelotrichaceae thin and fade, pointing to a microbial decline. A softly dimming inosine ring follows this loss and is carried by a slender connector across the scene. It reaches the right-side brain profile, where a bell-shaped EZH2 emblem hangs within the cortex. Beneath, concentric ripples marked H3K27me3 extend outward, translating the incoming signal across the neural field. The visual flow resolves on a parchment scroll reading Depression, linking reduced taxa and inosine depletion to EZH2-driven H3K27me3 change and a depressive outcome. Gentle clouds, restrained washes, and fine gold accents preserve a painterly aesthetic while keeping the science front and center.
抑郁症：全球性的健康挑战
重度抑郁症（MDD）在全球最常见疾病中排名第四，在神经系统疾病中排名第二。其主要特征为持续性悲伤、绝望和无价值感。全球有超过3亿人患有MDD，该疾病会损害患者注意力和记忆力，严重时可危及生命。目前抑郁症的治疗方法包括药物治疗、心理治疗和电抽搐治疗等，但仅对部分患者有效。对抑郁症病理生理学认识的不完全，迫切需要我们进一步探索其发病机制。
创新性研究设计：多学科交叉探索
在这项研究中，科研团队采用慢性不可预测轻度应激（CUMS）建立抑郁小鼠模型，并构建了神经元特异性Ezh2敲除小鼠，联合运用转录组学、代谢组学、CUT&Tag等多组学技术，并结合天然产物小分子筛选，从分子层面系统探讨肠道菌群失调诱导抑郁的机制。研究发现，CUMS诱导的抑郁小鼠出现明显的抑郁样行为、突触结构损伤和神经元凋亡，与此同时其前额叶区EZH2表达显著上调，H3K27me3水平也明显升高。通过荧光染色和Western blot等技术进一步证实，EZH2表达与抑郁严重程度和细胞凋亡呈正相关。
机制突破：微生物-肌苷-EZH2轴的发现
研究团队通过精巧的实验设计，揭示了一条全新的肠-脑对话途径：特定微生物群（Lachnospiraceae、Oscillospiraceae和Erysipelotricaceae）丰度的减少导致肌苷耗竭。这种耗竭随后通过减弱A2aR-cAMP-PKA-CREB-HDAC3信号轴，增加Ezh2基因位点上的H3K9ac修饰，从而上调Ezh2的转录活性。进而，EZH2通过H3K27me3重编程沉默血清素能突触相关基因（如Tph2、Htr2a、Htr6），最终驱动小鼠的抑郁行为和神经元凋亡。研究进一步发现，补充益生菌R. hominis能够恢复体内肌苷水平，并显著改善抑郁样行为和神经损伤，这为微生物干预策略提供了实验依据。
治疗突破：首创EZH2靶向降解剂的发现
通过天然产物筛选，研究团队鉴定出 CA作为一类首创的EZH2降解剂，能够结合EZH2的赖氨酸残基K623/K646，并招募UBE3A进行蛋白酶体降解。体内外实验表明，CA治疗能够恢复突触完整性并逆转抑郁行为，且毒性极低，为抑郁患者提供了一种新的干预策略。
研究意义与展望
该研究阐明的“微生物群-肌苷-EZH2”轴，不仅深化了对抑郁症发病机制的理解，也为预防和治疗抑郁症提供了新的靶点与思路。从公共卫生角度，这项研究凸显了将肠道微生态健康纳入全民精神卫生促进战略的重要性。通过调节肠道菌群平衡或补充特定益生菌，可能成为预防和辅助治疗抑郁症的新策略。此外，CA作为EZH2降解剂的发现，为开发低毒性抗抑郁药物提供了先导化合物，具有重要的转化医学价值。
团队贡献
武汉大学药学院徐丹教授和武汉大学中南医院整形美容科郭亮副教授为该文章的共同通讯作者，武汉大学药学院2023级博士生朱森和武汉大学中南医院及药学院联合培养博士后李璇为共同第一作者。研究工作由国家重点研发计划、国家自然科学基金、湖北省自然科学基金以及湖北省自然科学基金创新联合专项资助。
相关论文信息：DOI: 10.7150/thno.120824
全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41041075/
